上海市曹楊第二中學創建于1954年。1979年被認定為上海市重點中學，實現了學校的第一次飛躍。江澤民同志1989年為學校題詞“勤奮進取，求實創新”，成為激勵二中人的學校精神。
2005年被評為上海市首批實驗性示范性高中，首批上海市普教系統名校長培養基地，學校在“文理相通，人文引領”的辦學理念指引下，實現了學校的第二次飛躍。學校兩次榮獲全國文明單位稱號。學校先后十余次次被評為上海市文明單位，獲全國首批綠色學校、國家體育傳統項目學校、聯合國教科文組織可持續教育(ESD)項目示范校、國際生態學校、全國學校藝術教育先進單位、全國女職工建功立業標兵崗、上海市德育先進集體、上海市中小學行為規范示范標兵學校等90多項榮譽稱號。是上海市與教育部合作的“創新素養培育實驗項目”學校。
近年來學校不斷弘揚“文理相通、人文引領”的辦學理念;努力辦“上海市最對得起學生的學校”;將“博雅君子”作為學生培養目標;尋求“助工薪子弟登國際舞臺”的國際合作辦學模式。穩步推進第三次飛躍，學校改革得到了教育部領導的充分肯定。向國內外著名大學(德國卡爾斯魯厄、清華、北大、復旦、交大等)輸送優秀人才的力度不斷加大。學校成為“清華大學新百年領軍人才計劃生源基地”、同濟大學苗圃基地樣板校、上外“國際經濟計劃”首批試點校。2014年和德國洪堡大學進行戰略合作，成為德國洪堡大學教育碩士實習基地。
學校二十多年堅持開展學生社會實踐活動，2014年受上海市教委委托成立“上海市中小學社會實踐活動課程研究所”《“多維有序”社會實踐活動課程建設》課題研究獲得上海市首屆基礎教育教學成果評比特等獎和國家二等獎，目前在研的全國教育科學規劃課題《高中社會實踐長效機制研究》更致力于經驗的輻射與推廣。學校新高考變革措施、“綜合素質評價”體系建設與實施深受關注：學校新高考變革措施、“綜合素質評價”體系建設與實施受到了中央深改小組的高度關注，得到了教育部的充分肯定，學校多次得到中央電視臺新聞聯播和CCTV10的專題報道。2018年，“高中體育專項化課程改革實踐研究”榮獲國家級教學成果獎二等獎。
2016年獲市教委批準：由曹楊二中牽頭，成立由曹楊二中、二中附校、民辦蘭田中學、梅隴中學、興隴中學、沙田中學、朝春中心小學、普陀區社會實踐基地和嘉定區江橋中學組建“曹楊二中教育集團”。學校努力打造普陀人民滿意的教育園區、教育集團。
2017年由同濟大學與普陀區人民政府合作共建，成立同濟大學附屬上海市科技高中。建設具有全球影響力的科技中學，培養具有責任擔當、創新意識、科技素養和人文底蘊的未來“卓越工程師”。
2017年曹楊二中獲得全國文明校園稱號。
